English 
Català 
Castellano 
Autora:Bosch Tubert, Fàtima
Títol:Teràpia gènica: una nova eina per al tractament de malalties minoritàries i d’alta prevalença / Memòria llegida per l'acadèmica electa Dra. Fàtima Bosch i Tubert a l'acte de la seva recepció del dia 31 de març de 2022. Discurs de resposta per l'acadèmic numerari Excm. Sr. Ernest Giralt i Lledó
Descripció: 56 pàgines; 24 cm
Resum:
La teràpia gènica representa una nova eina prometedora per al tractament més eficaç d’aquelles malalties que les teràpies convencionals amb medicaments no poden assolir. Una part important de la nostra investigació s’ha centrat a desenvolupar nous enfocaments de teràpia gènica basats en vectors virals adenoassociats (AAV) per al tractament de les mucopolisacaridosis (MPS), un grup de malalties monogèniques metabòliques i neurodegeneratives devastadores, caracteritzades per l’emmagatzematge lisosòmic de macromolècules. L’administració de vectors AAV que codificaven una còpia correcta del gen mutat al líquid cefalorraquidi va corregir tant les alteracions en el sistema nerviós central com la patologia somàtica en ratolins model de les diferents MPS (MPSII, MPSIIIA, MPSIIIB i MPSIIID). En tots els casos, l’activitat enzimàtica va augmentar al cervell en conjunt i al sèrum, cosa que va donar lloc a la correcció de la patologia lisosòmica en tot l’organisme, a la normalització dels dèficits de comportament i a un augment de la supervivència. Aquests resultats constitueixen la base per a la translació clínica d’aquestes teràpies per a les MPS en pacients.
Una part molt important de la nostra recerca s’ha centrat també a desenvolupar estratègies de teràpia gènica per a malalties d’alta prevalença, com la diabetis mellitus de tipus 1 i 2 (DT1 i DT2), causades per múltiples gens i factors ambientals. En aquest cas, la teràpia gènica s’enfronta a un paradigma nou a causa del repte que representa la identificació de gens potencialment terapèutics. En aquest context hem desenvolupat un tractament per a la DT1, caracteritzada per hiperglucèmia a causa de la deficiència d’insulina deguda a la destrucció autoimmunitària de les cèl·lules β pancreàtiques. El múscul esquelètic és el responsable principal de la captació de glucosa circulant. Al nostre grup, hem demostrat que és possible generar un «sensor de glucosa» al múscul esquelètic capaç d’incrementar la captació de glucosa en condicions de diabetis mitjançant l’expressió conjunta dels gens de la glucoquinasa (GCK) i la insulina (Ins). L’administració intramuscular d’AAV-Ins i AAV-GCK va corregir la hiperglucèmia a molt llarg termini tant en ratolins com en gossos diabètics. Aquest tractament està avui en fase de desenvolupament clínic per a la teràpia en pacients diabètics de tipus 1.
En paral·lel, el nostre grup també ha abordat el tractament mitjançant teràpia gènica de la DT2, la qual està molt associada amb l’obesitat. Vam identificar el factor de creixement del fibroblast 21 (FGF21), un dels principals reguladors del metabolisme de la glucosa i dels lípids, com a potencial gen candidat per a tractar la DT2. L’administració de vectors AAV que codificaven FGF21 va permetre un augment dels nivells circulants de FGF21, que va revertir l’obesitat, l’esteatosi hepàtica i la resistència a la insulina en diferents models murins d’obesitat i DT2. Aquests estudis demostren que la teràpia gènica amb FGF21 té un gran potencial translacional per trobar un tractament més efectiu per als pacients en un futur proper.
Així doncs, els estudis d’aquesta memòria mostren que la teràpia gènica obre un nou horitzó cap a la cura no només de malalties monogèniques sinó també de malalties d’alta prevalença.
